Les médicaments venus de la mer à  l’assaut des maladies terrestres

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  • 8 avril 2008

Les éponges au service de la santé humaine. Laurent Meijer a découvert dans des organismes marins des molécules qui pourraient inhiber les protéines kinases dont l’altération serait la cause d’un certain nombre de maladies.

 
« Au bilan, l’océan mondial avec 71% de la surface totale du globe renferme 80% des ordres zoologiques mais seulement 15% des espèces. (…) Cette biodiversité est la source d’une incroyable chimiodiversité », rappellent Bernard Banaigs et Jean-Michel Kornprobst dans un article de la revue « L’actualité chimique », paru en mars 2007.

La raison tient en l’apparition de la vie sous les mers. Si la vie océanique attire l’attention des chercheurs dans une optique médicale, c’est que le plein a été fait sur terre. Les plantes terrestres, les micro-organismes et, dans une moindre mesure, les animaux pouvant procurer des molécules font l’objet, pour une grande part, d’une exploration déjà ancienne.

Logiquement, les scientifiques se sont tournés vers la mer. D’autant plus facilement que celle-ci est devenue plus accessible. Si pendant longtemps, les marées et les récoltes des plongeurs, limités à 40 mètres de profondeur, étaient les seules occasions d’intervenir sur le milieu marin, le développement de l’océanographie a changé la donne.

 

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A tâtons

Deux techniques existent pour la recherche de nouvelles molécules. La première consiste en une approche fondamentale. Elle est préférée des chimistes qui extraient des molécules nouvelles et originales, les identifient et en recherchent éventuellement des applications possibles. La seconde est plus appliquée, « en essayant de trouver des molécules qui vont interférer avec des modèles enzymatiques, cellulaires ou animaux de pathologies humaines. Le processus est expérimental. Il s’effectue par tâtonnements successifs », explique Laurent Meijer. A la station biologique de Roscoff depuis 1980, ce chercheur au CNRS dirige l’équipe « Phosphorylation de Protéines et Pathologies Humaines ». Composée d’une quinzaine de personnes, cette équipe de recherche s’est intéressée aux molécules extraites d’invertébrés marins.

« Sous l’eau, il existe des centaines de milliers d’espèces. Parmi elles, les animaux les plus intéressants pour la production de molécules, sont les animaux mous, apparemment sans défenses, tels que bryozoaires, ascidies ou éponges. Fixés sur le substrat, ils semblent des proies faciles pour leurs prédateurs. Pour se protéger ils utilisent des défenses chimiques redoutables, des molécules bioactives ». Au contraire des calamars ou les poissons, que leur rapidité protège, ou des crustacés, défendus par carapaces et épines, et qui produisent ainsi moins de molécules biologiquement exploitables.

 

L’inhibition des protéines kinases

« Les éponges constituent une bonne source de molécules. En leur sein, vivent des bactéries associées ou symbiotiques, qui vivent dans les méandres de l’éponge. De nombreuses espèces de bactéries y cohabitent. Elles luttent les unes contre les autres pour occuper le terrain ». De l’émulation des bactéries. Ainsi boostées par cette concurrence acharnées, elles sont toxiques pour les prédateurs mais pas pour l’éponge. Là pourrait s’arrêter l’histoire de la connaissance pour la connaissance. Mais Laurent Meijer et son équipe ont découvert qu’il était possible d’exploiter ces molécules en s’appuyant sur leurs propriétés inhibitrices de protéines kinases. Un thème assurément porteur, puisque trois des quinze derniers prix Nobel de Médecine l’ont obtenu grâce à leurs travaux sur les kinases (1).

 

Le début du commencement

Les protéines kinases sont des enzymes que l’on retrouve dans tous les organismes vivants, des bactéries à l’homme. Impliquées dans la régulation physiologique des cellules, elles entraînent le changement des propriétés des protéines lors de la phosphorylation qu’elles catalysent. « Dans un grand nombre de maladies, à l’image des cancers, les protéines kinases sont altérées. L’idée est donc d’essayer de les réguler par des molécules qui viendraient les inhiber pour que cesse la multiplication des cellules cancéreuses par exemple ».

Les perspectives sont prometteuses. Mais, insiste Laurent Meijer, « nous ne sommes qu’au début du commencement. Je tiens particulièrement à ne pas donner de faux espoirs aux malades ou à leur famille ».

Parmi la soixantaine de molécules inhibitrices de kinases en développement clinique de par le monde, la Roscovitine, est en phase 2 d’essais cliniques pour lutter contre le cancer du poumon, le cancer nasopharyngal et en phase 1 pour certaines pathologies rénales. C’est-à-dire qu’elle a passé la première phase d’étude la toxicité chez l’homme mais qu’il lui reste à montrer son efficacité sur la pathologie (c’est l’objectif de la phase 2) puis de montrer qu’elle représente une amélioration par rapport aux traitements les plus avancés actuellement (phase 3). Une mise sur le marché, si elle devait arriver, n’est pas prévue avant 4 à 5 ans. On mesure le chemin à parcourir.

Laurent Meijer travaille également sur les maladies neurodégénératives. « Des anomalies de phosphorylation sont également impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Cette maladie est causée par l’accumulation de deux protéines : la béta-amyloïde et la protéine Tau. Une activité anormale de certaines protéines kinases en est responsable. L’inhibition de ces protéines permettrait de prévenir la neurodégénérescence ». A l’instar de la maladie d’Alzheimer. Du fait du vieillissement de la population, cette maladie devient la hantise des services de santé. 800.000 personnes seraient concernées en France, 1,6 million à terme selon l’association France Alzheimer. Les lésions cérébrales détruisent les neurones et entraînent le malade vers la démence. La recherche n’en est ici qu’au stade préclinique. Les essais sur l’homme n’ont pas encore débuté.

D’autres applications potentielles, insistons sur ce mot, ont été découvertes. En particulier sur le traitement de la polykystose rénale. Méconnue, cette maladie touche 80.000 personnes rien qu’en France (2). De nombreux kystes touchent les reins qui grossissent puis finissent par bloquer les fonctions rénales. Ce qui conduit à terme a une greffe de reins ou à la mise du patient sous dialyse et ses conséquences.

 

Une société de biotechnologies

Une fois identifiée les propriétés prometteuses d’une molécule toute la difficulté est de la produire en quantité suffisante. « La récolte d’animaux sauvages est exclue devant les quantités énormes qu’il faudrait prélever. Et l’aquaculture, notamment en Australie et en Nouvelle-Zélande, n’en est qu’à ses balbutiements. Reste la synthèse chimique, qui peut être coûteuse et longue, ou bien la culture de la souche (lorsque la molécule active est produite par des bactéries) dans des fermenteurs si la volonté est de travailler sur la molécule native ». Pour certains produits synthétisés, plus de 60 étapes sont nécessaires. Avec des rendements de 10%, cela suppose parfois 6 tonnes de produits précurseurs, pour obtenir quelques grammes à peine au final. « Notre préférence va vers l’hemisynthèse c'est-à-dire l’extraction d’un précurseur suivie d’une synthèse chimique », note Laurent Meijer. De plus il ne faut pas négliger les aspects de propriété intellectuelle. Si un organisme vivant, une molécule présente dans la nature ne sont pas brevetables, une molécule identifiée dont une application bien précise a été caractérisée, l’est par contre. Plus encore si elle fait l’objet de synthèse chimique complète ou d’hemisynthèse et de modifications visant à la rendre plus active, plus efficace. « Le brevet représente pour nous l’équivalent d’un fil barbelé autour de notre terrain ». Au total, son équipe en a déposé une trentaine. Il escompte bien pouvoir les exploiter. En ce sens, Laurent Meijer a fondé une entreprise de biotechnologies ManRos Therapeutics. Man pour Manhattan, Ros, pour Roscoff. Deux origines géographiques pour une seule ambition : repousser plus loin encore les limites de la science médicale.

 

 

1.      Il s’agit des américains Edwin Krebs et Edmond Fisher en 1992, Paul Greengard en 2000, et Timothy Hunt en 2001 avec l’anglais Paul Nurse.

2.      Pour plus d’information sur la polykystose rénale, consulter le site de l’Association Polykystose Rénale France : http://www.pkdcure.org/site/PageServer?pagename=pkdchp_chapter_france

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